Fu istituito nel 1905 su idea del giornalista Tullo Morgagni, si dice per dare l’opportunità a Pierino Albini di sfidare Giovanni Cuniolo e di prendersi la rivincita immediata dopo la sconfitta nella Coppa del Re. In quella prima storica corsa si impose invece Giovanni Gerbi, che precedette di quaranta minuti Giovanni Rossignoli e Luigi Ganna. Dal 1907 è organizzato da La Gazzetta dello Sport.
Per quasi 70 anni è stato chiamato il “Mondiale d’Autunno”, in quanto i Campionati del mondo erano disputati alla fine dell’estate, tra agosto e settembre. In seguito alla decisione dell’UCI di rivoluzionare il calendario ciclistico internazionale (Giro d’Italia a maggio, Vuelta a España a settembre, Campionato del mondo a ottobre), il Lombardia ha perso questo suo particolare ruolo. Non fu interrotto dalla Prima guerra mondiale, ma lo fu nel 1943 e nel 1944 durante il secondo conflitto mondiale.
Fino alla stagione 2004 il Giro di Lombardia è stato l’appuntamento conclusivo della Coppa del mondo di ciclismo, mentre dalla stagione 2005 alla stagione 2007 è stato l’ultima prova del calendario circuito UCI ProTour. Nel 2006 la corsa ha festeggiato la sua 100ª edizione, vinta da Paolo Bettini, uno dei sei ad aver vinto il Lombardia subito dopo essersi laureato Campione del mondo di ciclismo (gli altri cinque sono Alfredo Binda, Tom Simpson, Eddy Merckx, Felice Gimondi, Giuseppe Saronni e Oscar Camenzind).
Il plurivincitore della corsa è Fausto Coppi con cinque affermazioni (di cui quattro consecutive), seguito da Alfredo Binda con quattro e da Henri Pélissier, Costante Girardengo, Gaetano Belloni, Gino Bartali, Sean Kelly e Damiano Cunego con tre. Lo stesso Bartali è colui che è salito più volte sul podio, nove: oltre ai tre successi, ha messo a referto quattro secondi posti e due terzi.
